Category: медицина

Category was added automatically. Read all entries about "медицина".

Пенициллиновое дело 3.

Немного собственно химии

В короткий период после возвращения лаборатория, которой руководил отец, продолжала улучшать важные моменты синтеза и выделения пенициллина. После того как Чейну с сотрудниками удалось в результате кропотливой и высококлассной работы определить структуру пенициллина, стало известно, что все полученные путем биосинтеза пенициллины очень близки по своему строению и в основе их молекул лежит бициклическая система, а сами они отличаются природой боковых цепей (четыре варианта), причем все они обладают биологической активностью in vitro (в пробирке), и только один – бензилпенициллин – является собственно лекарством, активным in vivo (в организме).

Все дело в том,что отдельные пенициллины различаются между собой характером бокового радикала, который строится грибом-продуцентом из остатков, находящихся в среде для культивирования органических кислот.

При этом не все кислоты и не с равной эффективностью гриб способен включать в молекулу пенициллина. Эффективность использования органических кислот в качестве предшественников бокового радикала зависит от ряда факторов — таких, как условия культивирования, штамм продуцента, концентрация предшественника, его форма и окисляемость в процессе ферментации и т. д. Основным условием, определяющим использование кислоты в биосинтезе, является ее химическая структура.

Т. П. Верховцевой (1964) были сформулированы основные химические характеристики веществ, которые потенциально могут быть предшественниками. Было отмечено, что веществами, эффективно включающимися в молекулу пенициллина, являются, как правило, различные β-замещенные уксусной кислоты; α-метиленовая группа уксусной кислоты при этом должна быть свободной. Определенную структуру должны иметь кольцевые системы, замещающие водород у β-углеродного атома

уксусной кислоты. Ароматический радикал предшественника не должен содержать более одной, двух замещенных групп. Введение в состав алифатической кислоты спиртовых, кетонных, нитрильных и карбоксильных групп приводит к снижению эффективности ее использования грибом в биосинтезе пенициллина; кислоты, содержащие аминогруппу или атомы галоида, вообще не включаются в молекулу пенициллина. Касаясь биологического значения биосинтеза молекулы пенициллина с определенным радикалом, М. М. Левитов высказывает точку зрения, согласно которой гриб обезвреживает токсический для него продукт, каковым является предшественник, включая его в молекулу антибиотика.

Вещество, добавляемое в среду в качестве предшественника, помимо его основного назначения — построения бокового радикала, может использоваться грибом и по другим путям обмена. При этом некоторые из веществ под воздействием ферментов гриба превращаются в такие соединения, которые в свою очередь могут участвовать в образовании пенициллина. В результате в культуре гриба вместо одного пенициллина накапливается два или несколько новых видов его. Так, например, при биосинтезе бензил — и феноксиметилпенициллинов в определенных условиях культивирования предшественники могут быть окислены ферментными системами гриба до орто — и параоксизамещенных кислот, которые, включаясь в молекулу пенициллина, приводят к образованию новых типов.

Одной из причин высокой эффективности β-замещенных кислот является их сравнительная устойчивость к энзиматическому окислению.

В связи с использованием предшественников не только как структурного компонента молекулы пенициллина существенное внимание должно быть уделено их концентрации в среде. Эмпирически подобранная, оптимальная для биосинтеза концентрация предшественников является значительно выше той, которая необходима грибу для построения молекулы антибиотика. При изучении биосинтеза бензилпенициллина различными штаммами наблюдалась определенная корреляция между окислительной способностью культуры и оптимальной концентрацией предшественника. Штаммы, которые более энергично окисляли фенилуксусную кислоту, для достижения максимального уровня антибиотика в среде требовали присутствия большего количества предшественника, чем те, которые расходовали его более экономно.

При ведении процесса ферментации в промышленных масштабах установление оптимальной концентрации предшественника имеет решающее значение, ибо недостаток его уменьшает биосинтез пенициллина, а избыток токсичен для гриба и отрицательно влияет на качество готового продукта.

Различные штаммы пенициллов отличаются своим отношением к фенилуксусной кислоте или фенилацетамиду как по величине стимулирующего действия предшественников на биосинтез пенициллина, так и по скорости потребления их в процессе ферментации. Потребление фенилуксусной кислоты начинается с первых часов ферментации, причем в первые часы происходит ее окисление, а использование как предшественника — лишь в период биосинтеза пенициллина. Для более полноценного ее использования необходимо обеспечить такие условия процесса, при которых некоторое количество предшественника сохранялось бы в среде примерно в течение трех-четырех суток. С этой точки зрения фенилацетамид является более эффективным предшественником, чем фенилуксусная кислота. Этот факт, по-видимому, можно объяснить тем, что фенилацетамид более медленно окисляется грибом. Сначала происходит его дезаминирование до образования фенилуксусной кислоты, которая затем входит в состав молекулы бензилпенициллина.

В качестве примера, подтверждающего различную окислительную энзиматическую активность относительно фенилацетамида, могут быть приведены опыты Л. М. Лурье (1963), в которых было показано, что штамм № 369 включает в молекулу пенициллина 90% введенного в среду предшественника; штамм № 194 использует 70% на биосинтез пенициллина, а остальное количество утилизирует по другим путям обмена веществ и штамм № 136 основное количество предшественника окисляет и только 21% его связывает в молекуле антибиотика. Так как высокая концентрация фенилацетамида может оказаться токсической для гриба, а также во избежание образования большого количества пенициллинов с другими радикалами в подобных случаях рекомендуют добавлять предшественник периодически через каждые 12 ч до конца процесса, в количестве 0,4— 0,5%. Имеются рекомендации вводить вместо фенилацетамида менее токсичный продукт — фенилуксусную кислоту. Введение фенилуксусной кислоты в высоких концентрациях в виде натриевой соли может вызвать защелачивание культуральной жидкости на ранних стадиях ферментации. Во избежание этого применяют предшественник либо в виде кислоты, либо чередуют добавки кислоты и соли в зависимости от pH культуральной жидкости.

Существенное влияние на типовой состав пенициллинов имеет pH среды. При защелачивании среды до pH 8,6 количество пенициллина V понижается более чем в два раза. По-видимому, это явление связано с его инактивацией в щелочной среде. Одним из пенициллинов, полученных относительно недавно методом направленного биосинтеза, является 2 карбоксиэтилмеркаптометилпенициллин, эффективно подавляющий рост грамотрицательных бактерий. Получают его путем введения в среду 2-карбоксиэтилмеркаптоуксусной кислоты.

Предшественники значительно стимулируют общий выход пенициллина. Например, один из мутантов Penicillium chrysogenum, образующий в отсутствие предшественника 2500 EД/мл различных пенициллинов и пенициллиноподобных веществ, при культивировании его на среде с фенилуксусной кислотой способен синтезировать до 8000 ЕД/мл бензилпенициллина, без примеси других пенициллинов.

Источник: http://www.activestudy.info/mexanizm-biosinteza-molekuly-penicillina/ © Зооинженерный факультет МСХА

Проблему так называемого направленного синтеза , тогда и удалось решить моему отцу с помощью фенилацетамида, разобравшегося во всей этой роли этого вещества-предшественника ,добавление которого в питательную среду (0,1%) повышало выход целевого продукта с 10-15 до 50-70%. Это же сильно облегчало очистку натриевой соли пенициллина (что и есть известное лекарство) простой кристаллизацией из бутилового спирта.

Результаты его работ, с учетом данных, привезенных им от Чейна, были оформлены в виде промышленных регламентов,после чего НИИ эпидемиологии и гигиены Красной Армии, директором которого был Николай Копылов, освоил эту технологию и запустил ее в производство на одном из московских заводов.. В качестве основного производственного штамма использовался Penicillium chrysogenum.

Кстати, в этом же институте,расположенном в г. Кирове велись и успешные работы по созданию биологического оружия на основе бактерии туляремии. Исполнители - Н.А.Гайский, Б.Я.Эльберт, М.М.Файбич, Т.С.Тамарин, А.Д.Златковский, Н.С.Гарин, Е.И.Смирнов и другие. Их штамм обладал высокой вирулентностью и мог сохранять ее продолжительное время. Эти достижения прошли и полевую проверку, если вспомнить массовое заболевание немецких войск туляремией летом тяжелого 1942 года.

Еще одно испытание биологического оружия, связанное с работами института в Кирове, относится к лету 1943 года. Тогда у немецких войск в Крыму возникла вспышка заболеваний Ку-лихорадкой, вызываемых соответствующей риккетсией. До этого случая на территории Советского Союза заболевания, вызванные возбудителем Ку-лихорадки, известны не были. Много позже за развитие биологического оружия на основе Ку-лихорадки генерал Н.Н.Ураков получил государственную награду.

В 1945 году после испытаний отечественного пенициллина большой коллектив во главе с Копыловым был удостоен Сталинской премии. Что касается Зинаиды Ермольевой, то она была снята с должности директора Института пенициллина, а ее полукустарный крустозин благополучно канул в Лету.

В 1950 году ,разведчика ,собственно и доставившего ей первоначальный штамм пенициллина,С.Семенова уволили http://www.jewish.ru/history/press/2011/07/news994297867.php в ходе кампании борьбы с космополитизмом ,совсем без пенсии из МГБ. При этом не скрывали, что единственная причина увольнения - принадлежность его к еврейской национальности. При этом припомнили Семену Марковичу и его увлечение во время работы во Франции кибернетикой и использовали донос о якобы его фривольных разговорах и поведении там же во Франции. Не помог разведчику даже его блестящий послужной список,его по сути, просто выкинули  на улицу.

«Борьба с космополитизмом» — политическая кампания, проводившаяся в СССР в 1948—1953 годах, и направленная против отдельной прослойки советской интеллигенции, рассматривавшейся в качестве носительницы скептических и прозападных тенденций.

Многие исследователи, описывающие данную кампанию, считают её антисемитской по характеру/ Действительно, кампания сопровождалась обвинениями советских евреев в «безродном космополитизме» и враждебности к патриотическим чувствам советских граждан, а также их увольнениями со многих постов и должностей и арестами/ Сопровождалась также борьбой за русские и советские приоритеты в области науки и изобретений, критикой ряда научных направлений, административными мерами против лиц, заподозренных в космополитизме и «низкопоклонстве перед Западом».

Когда разворачивалась эта печально известная кампания, она затронула и вопросы открытия и создания первого антибиотика – пенициллина. Здесь, как и в других сферах науки и техники, приоритет отдавался отечественным достижениям. Так, до середины 50-х гг. в энциклопедических изданиях фамилии английских ученых – нобелевских лауреатов, работавших с пенициллином, вообще не упоминались, отмечалось лишь, что впервые на лечебные свойства плесени указали русские врачи В. А. Манасеин и А. Г. Полотебнов в конце XIX века. В соответствии с новым политическим курсом, руководители медицинской промышленности Остапчук и Скалабан, пришедшие на смену Натрадзе и Третьякову, объявили, что материалы, приобретенные у еврея  Чейна, куплены напрасно: все и так известно отечественной науке. При этом они отказались платить деньги по заключенному с Чейном договору, и только благодаря вмешательству Микояна оплата была проведена. А затем они же оказали грубое давление на группу научных работников – сотрудников лаборатории отца, членов Ученого совета ВНИИП и ВНИХФИ, организовали из них комиссию и сфабриковали ее заключение об исследованиях Чейна, объявив, что часть их давно известна в Союзе, а другие, притом уже использованные в промышленности, и вовсе не нужны.

Вот записи из трудовой книжки отца: от 29.05.1949 г. – за успешную работу объявлена благодарность, а от 21.06.1949 г. приказ: «освободить с 25.06.1949 г. от обязанностей начальника отдела экспериментальной технологии ВНИИП как необеспечивающего руководства отделом» (подпись: Остапчук). Далее последовало исключение из Ученого Совета ВНИИП, исключение из партии за низкопоклонство перед буржуазной наукой и увольнение из института. Обращение к Микояну, бывшему в курсе дела, с просьбой о защите осталось без ответа. Вся цепочка событий закономерно привела к аресту отца органами МГБ.

Между тем, по представлению тех же Остапчука и Скалабана, некоторые авторы упомянутого выше заключения выдвинули работу по созданию производства пенициллина на Сталинскую премию и получили ее в декабре 1950 г. (первая премия, по закрытой линии).

Хочу отметить, что в авторский коллектив на получение этой премии не была включена З. В. Ермольева, притом, что ее вклад в эту работу и продвижение пенициллина в клинику были очень значительны. М. М. Левитов считал, что причинами этого были ее родные братья, донские казаки, воевавшие в Гражданскую войну не на той стороне, а с другой стороны – ее муж, известный ученый Л. А. Зильбер, дважды к тому времени репрессированный.

                                                    Следствие

Обвинительное заключение по ст. 58-1а:

«1. Находясь совместно с изменником Родины Бородиным в служебной командировке в Англии, поддерживал преступную связь с англичанами.

2. Заключил (он и Бородин) с фирмой Чейна договор, невыгодный для СССР, чем нанес большой материальный ущерб.

3. В 1944-1945 гг. занимался мародерством, разбазариванием военного имущества и спекуляцией. Однако он в то время с этими делами скрылся от следственных органов».

Что касается отношений отца с «изменником Родины Бородиным». На самом деле мой отец обращал внимание руководства на то, что во время научной командировки Бородин ведет себя неподобающе. Отец называл его аферистом, писал торгпреду и даже нашему послу письма, в которых отмечал, что он занимается совершенно не тем, чем надо: ухаживает за дочкой какого-то фабриканта. С ней он потом и уехал в Америку. Однако на допросах любую возможность старались использовать против обвиненного.

Сначала я процитирую письмо отца к председателю Комиссии партконтроля Шкирятову от 9.05.1955: «Беспрерывные ночные допросы без права спать днем не дают результатов – я не подписываю, что шпион, изменник, предатель и т. п. Меня доводят до тяжелых сердечных приступов, и это не помогает. Приходит на помощь полученный на войне опыт – смотреть смерти в глаза, сознание своей полной невиновности. Конечно, меня доводили до состояния полного отупения лишением сна в течение длительного времени, я и подписывал то, чего в жизни не было. Но главное, не подписал, что я шпион и изменник Родины».

Так продолжалось до 20 июня 1950 г., когда от начальника санчасти Лефортовской тюрьмы поступило заключение о тяжелой сердечной болезни отца (первый инфаркт). Следствие было приостановлено, отца направили в больницу Бутырской тюрьмы. 7 августа его выписали и следствие продолжилось в Сухановке. Следователь по особо важным делам А. К. Ивлев использовал обычные методы физического и морального давления: во время допросов бил сапогами по ногам; в Сухановке отправил на два дня майских праздников в тесную камеру с насекомыми, крича: «У всех советских людей праздник, а ты будешь сидеть здесь!»; три месяца держал в одиночке, пока не получил донесение от надзирателя, слышавшего непрерывные крики заключенного, что тот «доходит». После чего отца вернули на Лубянку.

Отец рассказывал, что, стремясь сохранить сознание, спасался в одиночке тем, что вспоминал во всех подробностях ежедневные эпизоды своей жизни, проходил по улицам своего детства и главное – думал о детях. А ему передавали ложные сообщения о смерти его любимого старшего брата, об отказе от него жены и тому подобное.

Вернемся к тексту письма отца к Шкирятову: «Однако, мне удалось отстоять себя настолько, что следственный аппарат (постоянными консультантами которого по моему делу были те же Остапчук и Скалабан) вынужден был назначить авторитетную экспертизу в составе: проф. Алеев (Плехановский институт), проф. Меньшиков (ВНИХФИ), Корженевский (Минздрав). Эта комиссия признала полезными основные материалы Чейна и проведенную мною работу по внедрению их в промышленность. Результатом этого было то, что с меня сняли обвинение по статье 58-1а».

До сих пор не могу понять, как ему удалось добиться этой комиссии!

Что касается п. 3 первоначального обвинения, то он возник после того, как во время боевых действий в Восточной Европе отец настоял на вынесении выговора представителю СМЕРШа в батальоне капитану Макарову. На что последовала угроза: «Смотри, майор, я тебе этого не забуду». И после демобилизации отца из армии под его давлением несколько военнослужащих подписали дискредитирующие отца письма, отправленные в МГБ. Содержание этих писем предъявлялось отцу на допросах, но в окончательном обвинении составило лишь одну фразу: «В 1944-45 гг. занимался злоупотреблениями по службе». В постановлении о переквалификации обвинения (май 1951 г.) отмечалось также, что обвиняемый на протяжении многих лет хранил на квартире две мелкокалиберных винтовки, не зарегистрированных в милиции, и немецкий офицерский кинжал (привезенный в подарок сыну – мне).

«Учитывая, что обвиняемый Зейфман по своим действиям и связям является социально-опасной личностью, ранее предъявленное обвинение изменить и его преступление квалифицировать по статье 7-35 УК».

В случае отца это была ссылка на 5 лет с учетом 1,5 лет следствия, обвинение было вынесено ОСО.

Мама регулярно ходила на Кузнецкий мост, 24, в справочную МГБ, и иногда получала разрешение на передачу (200 руб.). Летом 1951 г. майор в справочном окне сказал ей: «Не уезжайте никуда, следствие кончается, – и добавил: – В моей практике не было, чтобы статью 58-1а заменили на 7-35». На просьбу мамы о свидании ответил: «Государственно нецелесообразно».

По завершению дела в конце июля отец был отправлен в ссылку в село Ярцево Красноярского края (700 км от Красноярска вниз по Енисею). Этап длился 3 месяца, и отец говорил, что он был не легче тюрьмы: кормили селедкой и не давали пить. В Свердловске ему стало так плохо, что его сняли с этапа и отправили в пересыльную больницу.

Пенициллиновое дело 2.

Пенициллин в СССР

К началу войны в Москве активно работал ВНИИ экспериментальной медицины под руководством Зинаиды Виссарионовны Ермольевой. Ее многолетний сотрудник Михаил Михайлович Левитов рассказал мне в конце 90-х годов, что в 1941 году в этот институт от советской разведки, поступили сверхсекретные данные о том, что в Англии создается мощнейший антимикробный препарат на основе какого-то вида грибков рода Penicillium. Кроме того,в 1942 году из США им были доставлены от советского разведчика "Твена"несколько образцов штаммов грибка,производящего пенициллин,которые он похитил у американской фирмы, производящей пенициллин.

На основании этих сведений ,З. В. Ермольева со своей сотрудницей Тамарой Иосифовной Балезиной провела широкий скрининг и среди более 80 образцов грибков этого рода нашла штамм Penicillium crustosum, также продуцирующий пенициллин.

Уже в 1942 г. Ермольева выезжала в прифронтовые госпитали, где с помощью неочищенного препарата на основе P. Crustosum удавалось спасти раненых от смертельных болезней. Ее хорошо знал сам И.Сталин и называл "госпожой пенициллин",некоторое время всячески благоволил ей. На самом деле ее роль в организации именно промышленного производства антибиотиков ,была минимальной.

Вообще,история производства пенициллина в СССР обросла множеством легенд и мифов. Например, Хрущев вспоминал о том, как лечили раненого генерала Николая Ватутина: «Врачи считали, что следует применить пенициллин. Но они могли, как мне рассказывали, сделать это только с согласия Сталина, а Сталин воспротивился. Мотив выдвигался такой: пенициллин был не советским (а у нас он не имелся), американским, и Сталин считал, что пенициллин может оказаться зараженным, чтобы ослаблять наши силы, так что лечить этим лекарством такого крупного военного деятеля, как Ватутин, недопустимый риск». Эти слова Хрущева, конечно, не следует принимать всерьез. Насколько известно, Сталин, напротив, добивался увеличения поставок в СССР американского пенициллина, но при этом считал, что страна должна освоить производство этого лекарства, и даже намеревался купить у американцев лицензию на его производство. Заместитель наркома здравоохранения СССР А.Г.Натрадзе спустя полвека рассказывал: «Мы направили за границу делегацию для закупки лицензии на производство пенициллина глубинным способом. Они заломили очень большую цену — $10 млн. Мы посоветовались с министром внешней торговли А.И.Микояном и дали согласие на закупку. Тогда они нам сообщили, что ошиблись в расчетах и что цена будет $20 млн. Мы снова обсудили вопрос с правительством и решили заплатить и эту цену.

Потом они сообщили, что не продадут нам лицензию и за $30 млн.».
Что оставалось делать в этих условиях? Последовать примеру англичан и доказать свой приоритет в производстве пенициллина. Советские газеты запестрели сообщениями о выдающихся успехах микробиолога Зинаиды Ермольевой, которой удалось произвести отечественный аналог пенициллина под названием крустозин, причем он, как и следовало ожидать, намного лучше американского. Из этих сообщений нетрудно было понять, что американские шпионы выкрали секрет производства крустозина, потому что у себя в капиталистических джунглях они ни за что бы до этого не додумались. Позже Вениамин Каверин (его брат, ученый-вирусолог Лев Зильбер, был мужем Ермольевой) опубликовал роман «Открытая книга», рассказывающий о том, как главная героиня, прототипом которой была Ермольева, вопреки сопротивлению врагов и бюрократов, подарила народу чудодейственный крустозин.
Однако это не более чем художественный вымысел. Пользуясь поддержкой Розалии Землячки («фурия красного террора», как назвал ее Солженицын, некоторое время училась на медицинском факультете Лионского университета, а потому считала себя непревзойденным знатоком медицины), Зинаида Ермольева на основе грибка Penicillium crustosum действительно наладила производство крустозина, однако по качеству отечественный пенициллин уступал американскому. Кроме того, пенициллин Ермольевой производился методом поверхностного брожения в стеклянных «матрацах». И хотя они устанавливались везде, где только можно, объем производства пенициллина в СССР в начале 1944 года был примерно в 1000 раз меньше, чем в США, имевшийся у нас препарат получался кустарным способом в количествах, совершенно несоответствующих потребностям отечественного здравоохранения, и к тому же он был малоактивен.

Кстати проблема организации ,быстрого и качественного серийного производства , какого-либо изобретения и создания на его основе конкурентно способного продукта,до сих слабо решена в нашей стране.

Поэтому в 1945 г. во Всесоюзном химико-фармацевтическом институте (ВНИХФИ) для ускорения работ была создана лаборатория технологии пенициллина. А в июне 1946 г. мой отец, отозванный из армии, эту лабораторию возглавил.

Создатель советского пенициллина,Вил Иосифович Зейфман родился в 1911 г. в гор. Кельцы, в польской части Российской империи. Его отец был портным, а мать – белошвейкой. В 1914 г. семья переехала в Коканд (Туркменистан), а в 1921 г. – в Ташкент, где мой отец закончил школу и начал учиться в институте, завершив обучение в 1932 году уже в Москве, в Химико-технологическом институте. Затем он год служил в армии и два года работал в Институте чистых химических реактивов, а в 1936 г. переехал в подмосковный поселок Обухово для работы на заводе "Акрихин" (с 1938-го – в должности начальника технического отдела завода.

В начале 1940 г. отец был призван в кадры РККА, а с лета 1943 г. в составе отдельного батальона химической защиты участвовал в боях 3-го Украинского фронта. Украина – Румыния – Венгрия – Чехословакия, боевые ордена и медали, легкое ранение и тяжелая контузия.

Так вот, во ВНИХФИ, в подразделении, руководимом отцом, при консультациях профессоров Н. И. Гельперина и Л. М. Уткина,на основании данных советской разведки, добытых агентами Твеном и«Черным» (он же «Питер», «Блэк») в течение 1946 года была создана полузаводская установка, в основу которой были положены как свойства самого пенициллина, так и его продуцента. Воздух, в котором рос грибок, было необходимо активно аэрировать кислородом – это выполнял созданный аппарат глубинной ферментации; также требовалась стерилизация воздуха и всего оборудования, поскольку продуцент был чрезвычайно чувствителен к примесям микроорганизмов. Кроме того, в начале работ извлечение продукта из культуральной жидкости достигалось с помощью так называемой лиофильной сушки – замораживания жидкой фазы до t`= –50-60оC и удаления воды в виде льда с помощью высокого вакуума. Эта технология в увеличенном масштабе легла в основу первых пенициллиновых заводов, построенных в Москве и Риге. При этом получался желтый аморфный продукт низкой активности, который к тому же был пироформным, то есть вызывал повышение температуры у пациентов. В то же время образцы пенициллина, поступавшего из-за границы, представляли собой кристаллический порошок, устойчивый при хранении и не дающий побочных эффектов. Я хорошо помню часто повторявшиеся домашние разговоры: наш – желтый аморфный, у них – белый кристаллический. Специалистам было ясно, что для достижения такого же результата потребуется много времени, средств и сил, а интересы отечественного здравоохранения требовали скорейшего решения всех этих проблем.


    Постепенно стало понятно,что в нашей стране этот антибиотик производили с 1944 г., используя метод поверхностного вырашивания гриба. Однако,уже к этому времени США, вложив офомные средства (более 20 млн долларов), разработали и запустили мошные комбинаты по производству пенициллина глубинным способом вырашивания гриба и в том же 1944 г. получили 90% всей мировой продукции антибиотика. Попытки советского руководства купить лицензию на производство пенициллина глубинным способом у наших союзников по Второй мировой войне не увенчались успехом они отказали нам в приобретении лицензии.

Тогдашние руководители медицинской промышленности Натрадзе и Третьяков обосновали перед правительством необходимость послать в США и Англию комиссию специалистов, которая смогла бы помочь советским зарубежным торговым организациям сделать правильный выбор в покупке технологии и новейшего оборудования для производства пенициллина. По указанию А. И. Микояна, который и сам в середине 30-х годов ,привез из США множество технологий для пищевой промышленности была создана комиссия в составе директора вновь созданного ВНИИ пенициллина профессора Бородина, сотрудника ВНИХФИ профессора Л. М. Уткина и моего отца, возглавившего во ВНИИП отдел экспериментальной технологии. В августе 1947 г. комиссия выехала в США.

Начавшаяся в то время «холодная война» и политика прямой дискриминации в торговле с СССР чрезвычайно усложнили выполнение задачи, поставленной перед этой комиссией и торгпредствами. Правительство США, несмотря на предварительную договоренность нашего Минторга с рядом американских фирм, запретило им продавать Советам что-либо, связанное с производством пенициллина. Через три месяца комиссии пришлось выехать в Англию. Но и там выяснилось, что английские фирмы, полностью зависимые от американских, отказались от продаж, связанных с пенициллином.

Тогда выявилась единственная возможность выполнить поставленную задачу – использовать предложение профессора Чейна, автора и владельца патента на получение пенициллина нужного качества, продать нам свой патент и предоставить имевшиеся у него данные по промышленному производству пенициллина. Цена этой сделки была во много раз меньше, чем ранее требовали англо-американские фирмы. Предложение Чейна было принято, и в течение девяти месяцев отец работал у него в оксфордской лаборатории, где выполнил исследование «Рациональные биологические методы производства пенициллина» и ознакомился с другими работами, проводимыми Чейном. Кроме того, Чейн передал отцу штамм культуры, продуцирующей стрептомицин, который отец нелегально – в кармане пиджака – вывез из Англии и передал во ВНИИП. Именно этот штамм послужил затем первоосновой производства в Союзе еще одного антибиотика – активного средства борьбы с туберкулезом.

В сентябре 1948 г. комиссия, завершив работу, вернулась на родину. Однако в день отплытия из Англии произошло чрезвычайное событие – ее руководитель профессор Бородин (кавалер ордена Ленина, состоявший в приятельских отношениях с Микояном) к отходу парохода не явился, он остался в Англии, а затем уехал в США (жившие в Москве его жена и 12-летний сын исчезли, и наша семья никогда больше о них не слышала). Бородин стал невозвращенцем (ст. 64 УК РСФСР: измена родине в форме бегства за границу)! Позже это событие значительно осложнило положение отца, но тогда, по прибытии в Москву, он сделал доклад Микояну о проделанной работе и его сообщение было принято с одобрением.

Пенициллиновое дело.Вступление.

В истории великих открытий на почётном месте – открытие антибиотиков, в несколько раз увеличившее продолжительность жизни в Европе, и не только.

Начало ХХ века. Мир, безоружный перед смертельными бактериями, потрясают эпидемии «испанки» (гриппа), скарлатины, дифтерии, в России – сибирской язвы, малярии, холеры, сифилиса, азиатской холеры, тифа. Инфекции вызывают детскую смертность – до года умирает каждый четвёртый ребёнок (вспомним семью Л. Н. Толстого). Среднестатистический житель России благодаря этой цифре доживает на рубеже веков лишь до 32 лет, в Европе – до 45. Воспаление от элементарного пореза на губе приводило подчас к летальному исходу (случай с А.Н. Скрябиным), каждый год уносил полмиллиона россиян. Госпитали теряли раненых из-за послеоперационного сепсиса.

Использование антибиотиков отодвинуло на второй план многие ранее смертельные заболевания (туберкулез, дизентерия, холера, гнойные инфекции, воспаление легких и многие другие). С помощью антибиотиков удалось значительно снизить детскую смертность. Большую пользу приносят антибиотики в хирургии, помогая ослабленному операцией организму справляться с различными инфекциями. Знаменитый французский хирург XIX века А. Вельпо с горечью писал: “Укол иглой уже открывает дорогу смерти”. Эпидемии послеоперационной горячки уносили в могилу до 60% всех прооперированных, и такая огромная смертность тяжелым грузом лежала на совести хирургов. Теперь с большинством больничных инфекций можно успешно бороться при помощи антибиотиков. Так началось время, которое врачи справедливо называют “веком антибиотиков”.

Благодаря появлению антибиотиков,продолжительность жизни населения СССР значительно выросла,что наглядно видно на этом графике.

В настоящее время число выделенных, синтезированных и изученных антибиотиков исчисляется десятками тысяч, около 1 тысячи применяются для лечения инфекционных болезней, а также дляборьбы со злокачественными заболеваниями.

Пенициллиновое дело

В феврале этого года на первом канале телевидения прошел документально-игровой фильм «Плесень», рассказывающий об участии плесневого грибка в многовековой истории человечества. Фильм вызвал заслуженную критику как со стороны микробиологов, так и со стороны историков, но вновь – со времен выхода романа Вениамина Каверина «Открытая книга» (1946-1954, окончательная редакция 1980) и двух его экранизаций (1973 и телесериал в 1977-1979 гг.) – привлек широкое внимание к истории отечественного пенициллина. В «Плесени» рассказывается апокрифическая версия о том, как во время войны негуманные союзники не поделились пенициллином с Советским Союзом, но зато потом хитрые чекисты не отдали им ни грамма нашего, более качественного пенициллина – крустазина.

Что же говорят об этом документы и человеческие свидетельства? Как это часто бывало, страницы истории советской науки и техники одновременно оказываются страницами истории сталинских репрессий.

Прояснить многие вопросы,появления в СССР антибиотиков и связанного с этим повышения продолжительности жизни советских людей,помог Юрий Вилович ЗЕЙФМАН, сын Вила Иосифовича Зейфмана, сыгравшего немаловажную роль в появлении отечественного пенициллина. Как и его отец, Юрий Вилович – ученый-химик, поэтому, изучая материалы, связанные с жизнью и деятельностью своего отца, он имел возможность разобраться в этом деле вполне профессионально.

«Пенициллиновое дело» – так следователи МГБ называли дело моего отца, арестованного 19 января 1950 г. с первоначальными обвинениями по статье 58-1а (25 лет лишения свободы).

Но сначала о пенициллине

Вообще-то, об антибактериальном эффекте плесени — грибка Penicillium — было известно еще в незапамятные времена.

Упоминания о лечении гнойных заболеваний плесенью можно встретить еще в трудах Авиценны (XI век) и Филиппа фон Гогенгейма, известного под именем Парацельс (XVI век).

В России же, еще в 1860-е годы в Санкт-Петербурге между врачами разворачивается жаркая дискуссия: одни медики уверены в опасности зеленой плесени для человека, считая ее болезнетворным микроорганизмом, другие же, среди которых ученики выдающегося врача и ученого Сергея Петровича Боткина Вячеслав Авксентьевич Манассеин и Алексей Герасимович Полотебнов, считают плесневые грибы безвредными.

Для обоснования своих доводов ученые проводят серию опытов с зеленой плесенью (иначе говоря, с грибками Penicillium glaucum) и в 1871 году почти одновременно наблюдают один и тот же результат: в жидкой среде, где есть плесневые грибы, не вырастают бактерии. Терапевт Манассеин позднее сообщит, что в своем эксперименте он убедительно доказал способность плесени подавлять рост бактерий. Полотебнов же сделает более практический вывод: грибы рода Penicillium способны задерживать развитие возбудителей кожных заболеваний человека, о чем в 1873 году и расскажет в своей научной работе «О патологическом значении зеленой плесени». В ней предлагалось лечить инфицированные раны и язвы, обрабатывая их жидкостью, в которой до того росла плесень. Надо сказать, что Полотебнов не раз проверял чудодейственные свойства зеленой плесени — вначале на безнадежных пациентах, спасая жизнь за жизнью, а затем и в повседневной практике — при лечении гнойных нарывов. И хотя научный спор был в итоге разрешен в пользу плесени (подозревать в ней возбудителя болезней врачи перестали), эти работы в то время, к сожалению, так и не получили должной оценки и дальнейшего развития.

Что такое плесень? Это растительные организмы, крошечные грибки, размножающиеся в сырых местах. Внешне плесень напоминает войлочную массу белого, зеленого, коричневого и черного цвета. Вырастает плесень из спор — микроскопических живых организмов, невидных невооруженным глазом. Микологии — науке о грибах — известны тысячи разновидностей плесени.

В 1897 году молодой военврач из Лиона по имени Эрнест Дюшен сделал «открытие», наблюдая за тем, как арабские мальчишки-конюхи применяют плесень с ещё сырых седел для обработки ран на спинах лошадей, натертых этими же самыми седлами. Дюшен тщательно исследовал взятую плесень, определил её как Penicillium glaucum, опробовал на морских свинках для лечения тифа и обнаружил её разрушающее действие на бактерии Escherichia coli. Это было первое в истории клиническое испытание того, что вскоре станет известным всему миру пенициллином.

Молодой человек представил результаты своих исследований в виде докторской диссертации,настойчиво предлагая продолжить работу в данной области, однако парижский ИнститутПастера не удосужился даже подтвердить получение документа — видимо, потому, что Дюшену было всего двадцать три года.

Но проблема была в том, как использовать не саму плесень, а то вещество, благодаря которому проявляются ее чудодейственные свойства. Поэтому все эти эксперименты нельзя считать подлинными открытиями нового класса лекарственных препаратов -антибиотиков.

В 1928 году шотландский биолог Александр Флеминг обнаружил, что штамм грибковой плесени Penicillium notatum (она изначально именовалась Penicillium из-за того, что под микроскопом её спороносные лапки выглядели как крошечные кисточки,в процессе роста в питательной среде выделяет вещество, обладающее мощным антибактериальным действием, действие гриба распространяется не на все микробы, а в основном на болезнетворные бактерии, и пришел к выводу, что «гриб продуцирует антибактериальное вещество, которое поражает одни микробы, а не другие». Одновременно он установил, что даже в огромных дозах оно не токсично для теплокровных животных.

Поскольку плесень, с которой он работал, носила латинское название Penicillium notatum, полученное им антибактериальное вещество он назвал пенициллином.

Ассистент Флеминга доктор Стюарт Греддок, заболевший гайморитом, был первым человеком, который испробовал на себе действие препарата.Ему ввели в гайморову полость небольшое количество вещества, и уже через три часа состояние его здоровья значительно улучшилось. 13 сентября 1929 года на заседании медицинского исследовательского клуба при Лондонском университете Александр Флеминг сообщил о своих исследованиях. Этот день принято считать днем рождения пенициллина, однако до того момента, когда его начали использовать в медицине, было еще очень далеко.

Ни выделить его из питательной среды, ни определить его строение Флеминг, не будучи химиком, не мог. К тому же магическое вещество было нестабильным и быстро теряло свою активность.

Трижды по просьбе Флеминга биохимики приступали к очистке вещества от посторонних примесей, но неудачно: хрупкая молекула разрушалась, утрачивая свои свойства. Использовать же для внутренних инъекций грязный пенициллин Флеминг считал недопустимым, опасаясь за здоровье пациентов.

В 1929 г. ученый опубликовал работу о своем открытии, однако до начала новой эры в лекарственной медицине ХХ века – эры антибиотиков – еще оставалось больше десятилетия.

В 1938 г. профессор Оксфордского университета, патолог и биохимик Говард Флори привлек к своим работам Эрнста Бориса Чейна. Еврейская семья Чейна эмигрировала из г.Могилева в России в Германию, где Эрнст получил высшее образование в области химии, а затем изучал биохимию ферментов. Когда к власти пришли нацисты Чейн, будучи евреем и человеком левых взглядов, эмигрировал в Англию. Однако добиться выезда матери и сестры из Германии ему не удалось. Обе погибли в 1942 году в концлагере. Все это определило симпатии Чейна к нашей стране и в дальнейшем сыграло важную роль не только в работах по пенициллину, но и в судьбе моего отца.

Изучая по совету Флори труды по противомикробным препаратам, Чейн нашел первое описание пенициллина, опубликованное Флемингом и начал исследования по их практическому применению,он смог получить неочищенный пенициллин в количествах, достаточных для первых биологических испытаний сначала на животных, а затем и в клинике. После года мучительных экспериментов по выделению и очистке продукта капризных грибов удалось получить первые 100 мг чистого пенициллина. Первого пациента (полицейского с заражением крови) спасти не удалось — не хватило накопленного запаса пенициллина. Антибиотик быстро выводился почками.

Чейн привлек к работе других специалистов: бактериологов, химиков, врачей. Была сформирована так называемая Оксфордская группа.

К этому времени началась Вторая мировая война. Летом 1940 года над Великобританией нависла опасность вторжения. Оксфордская группа решает спрятать плесневые споры, пропитав бульоном прокладки пиджаков и карманов. Чейн говорил: «Если меня убьют, первым делом хватайте мой пиджак». В 1941 году впервые в истории удалось спасти от смерти человека с заражением крови — им стал 15-летний подросток.

Первые результаты были настолько обнадеживающими, что стала ясна необходимость создания масштабного производства с технологией получения чистого лечебного препарата пенициллин,но Англия в начале Второй мировой войны не имела достаточных средств для такой работы, и Флори, предварительно добившись для исследования Чейна субсидий от Рокфеллеровского фонда, отправился в США, где с присущей ему энергией смог привлечь к решению этой проблемы американские фармацевтические фирмы. Все работы были засекречены.

На экстракте американской кукурузы выход пенициллина увеличился в 20 раз. Затем решили поискать новые штаммы плесени, более продуктивные, чем Penicillium notatum, когда-то прилетевший в окно Флемингу. В американскую лабораторию стали присылать образцы плесеней со всего мира. Наняли девушку Мэри Хант, закупавшую на рынке все заплесневелые продукты. И однажды Заплесневелая Мэри приносит с рынка гнилую дыню, в которой находят продуктивный штамм P. chrysogenum.

К этому времени Флори сумел убедить американское правительство и промышленников в необходимости производства первого антибиотика. В 1943 году впервые началось промышленное производство пенициллина. Технология массового выпуска пенициллина, сразу же получившего еще и второе название — «лекарство века», была передана на предприятия Pfizer и Merck.

В армии союзников антибиотики начали использовать в июле 1943 года во время высадки на Сицилиислучаи смерти от гангрены прекратились. По некоторым данным, с высадкой в Нормандии в июне 1944 года медлили не только по политическим соображениям, но и из-за опасений нехватки пенициллина.

В 1945 году выпуск фармакопейного пенициллина высокой активности составлял 15 т в год, в 1950 году — 195 т.

Успех этой работы был столь значителен, что уже в 1945 г. Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие пенициллина и его лечебного эффекта при многих инфекционных заболеваниях.

За пенициллином последовало изучение актиномицина, стрептомицина, открытие хлорамфеникола, тетрациклинов, эритромицинов и других антибиотиков. Впервые термин «антибиотик», что в переводе означает «против жизни», ввел в 1942 году Зельман Абрахам Ваксман , еврей также ,как и отец Чейна,рожденный в России ,уже американский микробиолог и химик. Он сам открыл немало антибиотических веществ и придумал методы их изучения, а в 1952 году за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективно действующего против туберкулеза, тоже был удостоен Нобелевской премии.